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Miembro Maestro
El gen microcefalina (MCPH1) regula el tamaño del cerebro y ha evolucionado bajo una fuerte selección positiva en el linaje evolutivo humano.
Demostramos que una variante genética de Microcephalin en los humanos modernos, que surgió hace 37.000 años, aumentó su frecuencia con demasiada rapidez para ser compatible con la deriva neutra. Esto indica que se ha propagado bajo una fuerte selección positiva, aunque se desconoce la naturaleza exacta de la selección.
El hallazgo de que un importante gen cerebral haya seguido evolucionando adaptativamente en humanos anatómicamente modernos sugiere la plasticidad evolutiva en curso del cerebro humano. También hace de la microcefalina un locus candidato atractivo para estudiar la genética de la variación humana en los fenotipos relacionados con el cerebro.
Demostramos que una variante genética de Microcephalin en los humanos modernos, que surgió hace 37.000 años, aumentó su frecuencia con demasiada rapidez para ser compatible con la deriva neutra. Esto indica que se ha propagado bajo una fuerte selección positiva, aunque se desconoce la naturaleza exacta de la selección.
El hallazgo de que un importante gen cerebral haya seguido evolucionando adaptativamente en humanos anatómicamente modernos sugiere la plasticidad evolutiva en curso del cerebro humano. También hace de la microcefalina un locus candidato atractivo para estudiar la genética de la variación humana en los fenotipos relacionados con el cerebro.
El rasgo más distintivo del Homo sapiens es el tamaño y la complejidad excepcionales de su cerebro. Varios estudios recientes han relacionado genes específicos con la evolución del cerebro humano.
Uno de ellos es la microcefalina; las mutaciones en este gen causan microcefalia primaria.
Uno de ellos es la microcefalina; las mutaciones en este gen causan microcefalia primaria.
La MCPH se define clínicamente como una severa reducción del tamaño del cerebro junto con retraso mental, pero, sorprendentemente, una retención general de la estructura normal del cerebro y una falta de anomalías manifiestas fuera del sistema nervioso condujo a la noción de que los cerebros de los pacientes con MCPH funcionan normalmente para su tamaño y que los genes que subyacen a la MCPH son reguladores específicos del desarrollo del tamaño del cerebro.
La microcefalina es uno de los seis loci conocidos, denominados MCPH1 a MCPH6, para los que las mutaciones recesivas conducen a MCPH. Para cuatro de ellos, los genes subyacentes han sido identificados como microcefalina (MCPH1), CDK5RAP2 (MCPH3), ASPM (MCPH5) y CENPJ (MCPH6).
Los pacientes con mutaciones de pérdida de función en microcefalina tienen capacidades craneales alrededor de 4 SD por debajo de la media al nacer.
De adultos, su cerebro suele medir unos [imath]400cm^{3}[/imath] (mientras que el rango normal es de 1200 a [imath]1600cm^{3}[/imath], y la corteza cerebral es especialmente pequeña).
El hallazgo de que la microcefalina es un regulador crítico del tamaño del cerebro estimuló la hipótesis de que podría haber desempeñado un papel en la evolución del cerebro. En consonancia con esta hipótesis, el análisis filogenético de la microcefalina reveló signos de fuerte selección positiva en el linaje que conduce a los humanos.
Aquí examinamos la posibilidad de que la selección positiva haya seguido operando en este gen tras la aparición de los humanos anatómicamente modernos.
Fig. 1: Estructura genómica del gen de la microcefalina humana
El locus humano de la microcefalina tiene 14 exones que abarcan unos 236 kb en el cromosoma 8p23 (Fig. 1). Anteriormente secuenciamos todos los exones en 27 humanos. Al volver a analizar los datos, nos dimos cuenta de que un haplotipo tenía una frecuencia mucho mayor que los otros haplotipos.
Además, este haplotipo difería sistemáticamente de los demás en la posición 37995 de la secuencia genómica (contando desde el codón de inicio) o en la posición 940 del marco abierto de lectura. Este polimorfismo cae en el exón 8 y cambia el residuo de aminoácido 314 de un aspartato ancestral a histidina. (Este polimorfismo se describe como G37995C con G denotando el alelo ancestral).
Además, este haplotipo difería sistemáticamente de los demás en la posición 37995 de la secuencia genómica (contando desde el codón de inicio) o en la posición 940 del marco abierto de lectura. Este polimorfismo cae en el exón 8 y cambia el residuo de aminoácido 314 de un aspartato ancestral a histidina. (Este polimorfismo se describe como G37995C con G denotando el alelo ancestral).
Para investigar si la selección positiva ha actuado sobre el haplotipo de alta frecuencia, hemos resecuenciado 23,4 kb de una región de 29 kb centrada alrededor del polimorfismo G37995C (Fig. 1).
Para asignar el estado ancestral de los polimorfismos, también secuenciamos el chimpancé común. Varios segmentos ricos en GC no se secuenciaron debido a dificultades técnicas.
La selección positiva sobre un alelo puede aumentar la frecuencia del haplotipo que porta el alelo mientras se mantiene un desequilibrio de ligamiento (LD) extendido alrededor de ese alelo. Nuestros datos sobre el haplotipo 49 concuerdan con estas señales de selección. Probamos formalmente la importancia estadística de la selección positiva utilizando el modelo de coalescencia previamente establecido. Dada la ligera incertidumbre en la inferencia de haplotipos, consideramos sólo los 18 individuos del panel Coriell que son homocigotos para el haplotipo 49.
Mediante simulación, calculamos la probabilidad de obtener 18 o más individuos (de 89) homocigotos para un único haplotipo en una región de 220 sitios de segregación bajo evolución neutra. En este caso, las tasas de recombinación y de conversión génica se fijaron en valores previamente establecidos para el locus Microcephalin, y se asumió un modelo demográfico con un cuello de botella severo seguido de un crecimiento exponencial (véase SOM). Estudios previos han demostrado que es probable que el cuello de botella especificado aquí sea mucho más estricto que el asociado a la historia demográfica real de las poblaciones humanas; por lo tanto, la prueba es conservadora. Con estos parámetros, la probabilidad de obtener 18 homocigotos de 89 es altamente significativa (P = 0 basada en 5.000.000 de réplicas).
A continuación, probamos varios modelos demográficos adicionales, incluyendo:
1. Tamaño constante
2. Expansión muy antigua
3. Expansión muy reciente
4. Repetidos cuellos de botella severos con expansión posterior
5. Estructura de la población con entre dos y cinco subpoblaciones .
Todos ellos arrojaron resultados muy significativos. Aunque la historia demográfica exacta de los humanos aún está por definir, nuestras pruebas son altamente significativas en una amplia gama de escenarios demográficos, lo que refuerza el argumento de que es improbable que la significación estadística se vea alterada por variaciones razonables en la supuesta demografía humana.
Haplotipo (numerados del 1 al 86)
Fig. 2: Frecuencias de 86 haplotipos de Microcefalina inferidos en el panel Coriell de 89 individuos.
Los haplotipos del haplogrupo D se indican mediante barras con bordes azules; los haplotipos que no pertenecen al D se indican mediante barras rojas.
También comprobamos la significación de los datos inferidos sobre los haplotipos (es decir, la significación de tener 59 copias del haplotipo 49 entre 178 cromosomas), y los resultados también fueron muy significativos. Estos datos sugieren claramente que el haplotipo 49 alcanzó una frecuencia elevada debido a la selección positiva. Sin embargo, nuestros datos no permiten determinar si se trata de una selección dependiente de la frecuencia, una ventaja para los heterocigotos o una simple selección positiva aditiva.
Utilizando el polimorfismo G37995C como lugar de diagnóstico, dividimos todos los haplotipos en dos grupos:
1. Los portadores del alelo C derivado
2. Los portadores del alelo G ancestral.
Designamos al primer grupo como haplogrupo D (donde D significa "derivado"). Incluye 43 haplotipos que juntos tienen una frecuencia del 70% en el panel Coriell, y el haplotipo 49 es el miembro predominante. Aunque el alelo C derivado en el sitio G37995C sólo proporciona una definición operativa para el haplogrupo D, varias observaciones hacen evidente que el haplogrupo D es sistemáticamente diferente de los haplotipos no-D. En primer lugar, este haplogrupo consiste exclusivamente en el haplotipo 49 o sus variantes menores, mientras que los haplotipos no-D muestran una divergencia de secuencia mucho mayor con respecto a los cromosomas del haplogrupo D. Esta mayor divergencia se debe a que el sitio G37995C sólo proporciona una definición operativa del haplogrupo D.
Esta mayor divergencia se debe a que los haplotipos del haplogrupo D y no D tienen múltiples diferencias fijas entre sí, además de G37995C. Las únicas excepciones son unos pocos haplotipos recombinantes entre cromosomas D y no-D (discutidos más adelante). En segundo lugar, para los sitios que son polimórficos dentro de los cromosomas del haplogrupo D (excluyendo los recombinantes entre cromosomas D y no D), los cromosomas no D son invariablemente monomórficos para los alelos ancestrales. Estos datos indican que el haplogrupo D constituye un clado genealógico de haplotipos estrechamente relacionados que está completamente separado de los haplotipos no-D relacionados más distantemente (de nuevo, excluyendo los recombinantes entre cromosomas D y no-D, que representan genealogías mezcladas).
En primer lugar, el haplotipo 49 pasó de una sola copia a una alta frecuencia en un corto periodo de tiempo. En segundo lugar, durante el barrido, surgieron variantes menores del haplotipo 49 a través de mutaciones y recombinaciones raras.
Estas variantes, junto con el haplotipo 49, conforman el haplogrupo D. El haplotipo 49 representa evidentemente el ancestro común más reciente (ACRM) del haplogrupo D, porque tiene sistemáticamente el alelo ancestral para los sitios polimórficos dentro del haplogrupo D.
A continuación estimamos la edad de coalescencia (es decir, el tiempo hasta el MRCA) de los cromosomas del haplogrupo D en el panel Coriell. Utilizamos el número medio de mutaciones desde el MRCA de un clado de haplogrupos hasta las edades de sus líneas descendientes como reloj molecular para estimar la edad del clado. Se sabe que este enfoque no está sesgado por la historia demográfica. La edad del haplogrupo D es de 37.000 años, con un intervalo de confianza del 95% de 14.000 a 60.000 años. En comparación, la edad de coalescencia de todos los cromosomas del panel Coriell es de unos 1.700.000 años.
Estas variantes, junto con el haplotipo 49, conforman el haplogrupo D. El haplotipo 49 representa evidentemente el ancestro común más reciente (ACRM) del haplogrupo D, porque tiene sistemáticamente el alelo ancestral para los sitios polimórficos dentro del haplogrupo D.
A continuación estimamos la edad de coalescencia (es decir, el tiempo hasta el MRCA) de los cromosomas del haplogrupo D en el panel Coriell. Utilizamos el número medio de mutaciones desde el MRCA de un clado de haplogrupos hasta las edades de sus líneas descendientes como reloj molecular para estimar la edad del clado. Se sabe que este enfoque no está sesgado por la historia demográfica. La edad del haplogrupo D es de 37.000 años, con un intervalo de confianza del 95% de 14.000 a 60.000 años. En comparación, la edad de coalescencia de todos los cromosomas del panel Coriell es de unos 1.700.000 años.
Fig. 3: Frecuencias globales de cromosomas del haplogrupo D de Microcephalin
(definidos por tener el alelo C derivado en el SNP diagnóstico G37995C) en un panel de 1184 individuos.
Para cada población, el país de origen número de individuos muestreados y frecuencia de cromosomas del haplogrupo D -se encuentra entre paréntesis-
1, Bantú sudoriental y sudoccidental (Sudáfrica, 8, 31,3%); 2, San (Namibia, 7, 7,1%); 3, Pigmeos mbuti (República Democrática del Congo, 15, 3,3%); 4, Masai (Tanzania, 27, 29,6%); 5, Sandawe (Tanzania, 32, 39,1%); 6, Burunge (Tanzania, 28, 30,4%); 7, Turu (Tanzania, 23, 15,2%); 8, Bantú del noreste (Kenia, 12, 25%); 9, Pigmeos biaka (República Centroafricana, 32, 26,6%); 10, Zime (Camerún, 23, 39,1%), 11, Pigmeos Bakola (Camerún, 24, 10,4%); 12, Bamoun (Camerún, 23, 8,7%); 13, Yoruba (Nigeria, 25, 24%); 14, Mandenka (Senegal, 24, 16,7%); 15, Mozabite [Argelia (región de Mzab), 29, 53,5%]; 16, Drusos [Israel (región del Carmelo), 44, 60,2%]; 17, Palestinos [Israel (Centro), 40, 63,8%]; 18, Beduinos [Israel (región del Néguev), 44, 54,6%]; 19, Hazara (Pakistán, 20, 85%); 20, Balochi (Pakistán, 23, 78,3%); 21, Pathan (Pakistán, 23, 76,1%); 22, Burusho (Pakistán, 25, 66%); 23, Makrani (Pakistán, 24,62,5%); 24, Brahui (Pakistán, 25, 78%); 25, Kalash (Pakistán, 24, 62,5%); 26. Sindhi (Pakistán, 25, 78%); 27, Hezhen (China, 9, 77,8%); 28, Mongolia (China, 10, 100%); 29, Daur (China, 10, 85%); 30, Orogen (China, 10, 100%); 31, Miaozu (China, 9, 77,8%); 32, Yizu (China, 10, 85%); 33, Tujia(China, 10, 75%); 34, Han (China, 41, 82,9%); 35, Xibo (China, 9, 83,3%);36, Uygur (China, 10, 90%); 37, Dai (China, 9, 55,6%); 38, Lahu (China,10, 85%); 39, She (China, 9, 88,9%); 40, Naxi (China, 10, 95%); 41, Tu(China, 10, 75%); 42, Camboyano (Camboya, 11, 72,7%); 43, Japonés (Japón, 27, 77,8%); 44, Yakut [Rusia (región de Siberia), 25, 98%]; 45, Papúa(Nueva Guinea, 17, 91,2%); 46, NAN Melanesia (Bougainville, 18, 72,2%); 47, vasco-francés (Francia, 24, 83,3%); 48, Francés (Francia, 28, 78,6%); 49, Sardo (Italia, 26, 26, 98%); 50, Sardo (Francia, 28, 78,6%); 51, Toscano (Italia, 8, 87,5%); 52, Orcadiano (Islas Orcadas, 16, 81,3%); 53, Rusa (Rusia, 24, 79,2%); 54, Adiguei [Rusia (región del Cáucaso), 15,63,3%]; 55, Karitiana (Brasil, 21, 100%); 56, Surui (Brasil, 20, 100%); 57, Colombiano (Colombia, 11, 100%) (Colombia, 11, 100%); 58, Pima (México, 25, 92%); 59, Maya(México, 25, 92%).
La aparición de los humanos anatómicamente modernos se ha estimado en 200.000 años antes del presente. El haplogrupo D es obviamente mucho más joven, lo que indica que la selección positiva actuó en un periodo considerablemente posterior a la aparición de los humanos anatómicamente modernos en África. Observamos que la antigüedad del haplogrupo D coincide con la introducción de los humanos anatómicamente modernos en Europa hace unos 40.000 años, así como con el drástico cambio en el registro arqueológico indicativo del comportamiento humano moderno, como el arte y el uso del simbolismo (es decir, la revolución del ''paleolítico superior'').
Si el haplogrupo D experimentó realmente un barrido selectivo recentral, debería mostrar un bajo polimorfismo y un exceso de alelos raros. Para confirmarlo, calculamos la diversidad de nucleótidos (π) y D de Tajima para los 47 individuos homocigotos para los cromosomas del haplogrupo D, y comparamos estos valores con los de los cromosomas no D.
El valor π de los cromosomas D es inferior, en un factor de 12, al de los cromosomas no D (0,000077 y 0,00092, respectivamente), a pesar de que los cromosomas D representan aproximadamente el 70% de los cromosomas del panel.
La D de Tajima, que es un estadístico resumen del espectro de frecuencias de los alelos de -2,3 para el haplogrupo D (mientras que es de -1,2 para los cromosomas no D). Esta D de Tajima fuertemente negativa indica una genealogía en estrella para los cromosomas del haplogrupo D. Así, ambos estadísticos resumen contrastan fuertemente entre cromosomas D y no-D y son consistentes con la reciente edad y rápida expansión del haplogrupo D. Observamos que estos cálculos no proporcionan una prueba estadísticamente rigurosa de selección positiva, porque se realizan sobre subconjuntos de la genealogía. No obstante, revelan indicios cualitativos de selección positiva que corroboran las pruebas estadísticas más estrictas descritas anteriormente.
Para sondear la extensión de la LD más allá de la región central de 29 kb, secuenciamos el panel Coriell para dos segmentos de unos 3 kb cada uno, situados al principio y al final del gen, separados entre sí por unos 235 kb. En estas regiones flanqueantes, hay claras evidencias de disminución de LD desde la región central, lo que apoya la idea de que la selección ha operado muy probablemente en un sitio (o sitios) alrededor de la región central. Nuestros datos actuales no pueden resolver el lugar o lugares exactos de selección, y el SNP no sinónimo G37995C utilizado para definir el haplogrupo D es sólo un candidato.
Para obtener una distribución de frecuencias más detallada del haplogrupo D en todo el mundo, analizamos un panel de población humana mucho más amplio que contenía 1184 individuos globalmente diversos. Geno tipificamos el SNP diagnóstico G37995C en este panel para inferir la frecuencia de cromosomas del haplogrupo D (Fig. 3). Se observaron variaciones geográficas, y las poblaciones subsaharianas presentaban en general frecuencias más bajas que otras.
África subsahariana
La estadística de la diferenciación genética, [imath]F_{ST}[/imath] es de 0,48 entre subsaharianos y otros, lo que indica una fuerte diferenciación y es significativamente superior a la media genómica de 0,12 (P < 0,03 basado en la distribución [imath]F_{ST}[/imath] genómica previamente establecida).
Esta diferenciación entre poblaciones puede reflejar un origen euroasiático del haplogrupo D, una adaptación local y/o factores demográficos como un cuello de botella asociado a la migración humana fuera de África hace entre 50.000 y 100.000 años.
Estudios anteriores han demostrado que la microcefalina es un regulador específico del tamaño del cerebro y que este gen ha evolucionado bajo una fuerte selección positiva en el linaje de primates que conduce al Homo sapiens. Aquí presentamos pruebas convincentes de que la microcefalina ha continuado su tendencia de evolución adaptativa más allá de la aparición de los humanos anatómicamente modernos.
Esta diferenciación entre poblaciones puede reflejar un origen euroasiático del haplogrupo D, una adaptación local y/o factores demográficos como un cuello de botella asociado a la migración humana fuera de África hace entre 50.000 y 100.000 años.
Estudios anteriores han demostrado que la microcefalina es un regulador específico del tamaño del cerebro y que este gen ha evolucionado bajo una fuerte selección positiva en el linaje de primates que conduce al Homo sapiens. Aquí presentamos pruebas convincentes de que la microcefalina ha continuado su tendencia de evolución adaptativa más allá de la aparición de los humanos anatómicamente modernos.
La función específica de la microcefalina en el desarrollo cerebral hace probable que la selección haya operado en el cerebro. Sin embargo, sigue siendo formalmente posible que una función no reconocida de la microcefalina fuera del cerebro sea en realidad el sustrato de la selección. Si la selección actuó realmente sobre un fenotipo relacionado con el cerebro, podría haber varias posibilidades, incluyendo el tamaño del cerebro, la cognición, la personalidad, el control motor o la susceptibilidad a enfermedades neurológicas y/o psiquiátricas. Nuestra hipótesis es que los haplotipos D y no D tienen efectos diferentes sobre la proliferación de células progenitoras neurales, lo que a su vez da lugar a diferentes fenotipos del cerebro visibles para la selección.
Microcephalin, a gene regulating brain size, continues to evolve adaptively in humans - PubMed
The gene Microcephalin (MCPH1) regulates brain size and has evolved under strong positive selection in the human evolutionary lineage. We show that one genetic variant of Microcephalin in modern humans, which arose approximately 37,000 years ago, increased in frequency too rapidly to be...
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
