Hydra
Miembro Maestro
El gen ASPM (Abnormal Spindle-like Microcephaly Associated - Microcefalia fusiforme anormal asociada) es un regulador específico del tamaño del cerebro, y su evolución en el linaje que dio lugar al Homo Sapiens fue impulsada por una fuerte selección positiva.
Sapiens, mandíbula y cerebro redondeado
Aquí demostramos que una variante genética de ASPM en los humanos surgió hace sólo unos 5.800 años y desde entonces se ha una alta frecuencia bajo una fuerte selección positiva. Estos hallazgos, especialmente la de la variante seleccionada positivamente, sugieren que el cerebro humano sigue experimentando una rápida evolución adaptativa.
Las mutaciones homocigóticas nulas de ASPM causan microcefalia primaria, una afección caracterizada por una reducción grave del tamaño del cerebro con una neuroarquitectura por lo demás normal.
Los estudios han sugerido que el gen ASPM puede regular la proliferación y/o diferenciación de células madre neurales durante el desarrollo cerebral, posiblemente mediando el ensamblaje del huso durante la división celular.
El análisis filogenético del gen ASPM ha revelado una fuerte selección positiva en el linaje de primates que da lugar al Homo Sapiens, especialmente en los últimos 6 millones de años de evolución de los homínidos, en los que dicho gen adquirió alrededor de un millón de genes homínidos y adquirió un cambio de aminoácido ventajoso cada 350.000 años. Estos datos sostienen que el gen ASPM puede haber contribuido a la evolución del cerebro humano.
Aquí investigamos si la selección positiva ha seguido operando en la ASPM desde la aparición de los humanos anatómicamente anatómicamente modernos.
Figura suplementaria S1: Estructura genómica del gen ASPM humano.
Se secuenció toda la región genómica de 62.1-kb del gen (desde el codón de inicio hasta el codón de parada) en el panel Coriell de 90 individuos.
Se indican los dos polimorfismos no sinónimos que diferencian los haplotipos del haplogrupo D de los que no lo son, incluido el sitio de diagnóstico A44871G en el que el alelo G derivado se utiliza operacionalmente para definir el haplogrupo D.
También se indican los dominios funcionales del gen.
Figura suplementaria S2: Distribución de frecuencias de los haplotipos ASPM en el panel Coriell de 90 individuos.
Los haplotipos pertenecientes al haplogrupo D se muestran en barras azules abiertas, mientras que los haplotipos no pertenecientes al haplogrupo D se muestran en barras rojas sólidas.
La ASPM humana tiene 28 exones con un marco de lectura abierto de 10,434 pares de bases (fig. S1). Hemos resecuenciado toda la región genómica de 62.1-kb de ASPM en muestras de 90 individuos de diversas etnias obtenidas a través del Instituto Coriell y de un chimpancé común. Esto reveló 166 sitios polimórficos. Utilizando la metodología establecida (7), identificamos 106 haplotipos. Un haplotipo, numerado 63, tenía una frecuencia inusualmente alta del 21%, mientras que los demás haplotipos oscilaban entre el 0.56% y el 3.3% (fig. S2).
Además, este haplotipo difería consistentemente de los otros en múltiples sitios polimórficos (salvo por unos pocos haplotipos raros que son variantes mutacionales o recombinacionales menores del haplotipo 63, como se discute más adelante). Dos de estos sitios polimórficos no son sinónimos, ambos en el exón 18, y se denominan A44871G y C45126A (los números indican las posiciones genómicas desde el codón de inicio, y las letras al principio y al final indican los alelos ancestrales y derivados, respectivamente). Estos dos sitios residen en una región del marco de lectura abierto que, según se ha demostrado anteriormente, ha experimentado una selección positiva particularmente fuerte en el linaje que conduce a los humanos.
Desde el Australopithecus al Homo sapiens sapiens
La frecuencia inusualmente alta del haplotipo 63 es un fuerte indicio de selección positiva. Comprobamos la significación estadística de la posibilidad de selección positiva mediante modelos de coalescencia.
La frecuencia del haplotipo 63 es notablemente mayor en europeos y habitantes de Oriente Medio (incluidos ibéricos, vascos, rusos, norteafricanos, habitantes de Oriente Medio y asiáticos del sur), en comparación con otras poblaciones.
Por lo tanto, nos centramos en este grupo para aprovechar su estructura demográfica relativamente sencilla y homogénea. Dado que 7 de los 50 europeos y habitantes de Oriente Medio eran homocigotos para el haplotipo 63, probamos la probabilidad de obtener 7 o más homocigotos (entre 50) para un único haplotipo en una región de 62. 1-kb que contenía 122 sitios segregantes (el número de sitios polimórficos encontrados en europeos y habitantes de Oriente Medio).
La tasa de recombinación y la tasa de conversión génica del locus utilizado en la prueba se obtuvieron a partir de nuestros datos de polimorfismo.
Para la historia demográfica, asumimos un grave cuello de botella seguido de un crecimiento exponencial que probablemente sea mucho más estricto que el cuello de botella asociado a la colonización de Eurasia. Estos parámetros produjeron una desviación muy significativa de la expectativa neutral (P < 0.00001). La simulación se repitió con una amplia gama de historias demográficas, todas las cuales produjeron resultados altamente significativos.
Repetimos las pruebas anteriores con todo el panel Coriell, que también demostró una fuerte significación. Por último, repetimos estas pruebas utilizando la frecuencia inferida del haplotipo 63 (en lugar del número de individuos homocigotos para este haplotipo) y obtuvimos de nuevo valores estadísticos significativos. Estos datos indican que el haplotipo 63 se ha extendido a una frecuencia elevada bajo selección positiva. Los dos polimorfismos no sinónimos mencionados anteriormente son el objetivo de la selección o están estrechamente ligados al sitio objetivo.
La frecuencia del haplotipo 63 es notablemente mayor en europeos y habitantes de Oriente Medio (incluidos ibéricos, vascos, rusos, norteafricanos, habitantes de Oriente Medio y asiáticos del sur), en comparación con otras poblaciones.
Por lo tanto, nos centramos en este grupo para aprovechar su estructura demográfica relativamente sencilla y homogénea. Dado que 7 de los 50 europeos y habitantes de Oriente Medio eran homocigotos para el haplotipo 63, probamos la probabilidad de obtener 7 o más homocigotos (entre 50) para un único haplotipo en una región de 62. 1-kb que contenía 122 sitios segregantes (el número de sitios polimórficos encontrados en europeos y habitantes de Oriente Medio).
La tasa de recombinación y la tasa de conversión génica del locus utilizado en la prueba se obtuvieron a partir de nuestros datos de polimorfismo.
Para la historia demográfica, asumimos un grave cuello de botella seguido de un crecimiento exponencial que probablemente sea mucho más estricto que el cuello de botella asociado a la colonización de Eurasia. Estos parámetros produjeron una desviación muy significativa de la expectativa neutral (P < 0.00001). La simulación se repitió con una amplia gama de historias demográficas, todas las cuales produjeron resultados altamente significativos.
Repetimos las pruebas anteriores con todo el panel Coriell, que también demostró una fuerte significación. Por último, repetimos estas pruebas utilizando la frecuencia inferida del haplotipo 63 (en lugar del número de individuos homocigotos para este haplotipo) y obtuvimos de nuevo valores estadísticos significativos. Estos datos indican que el haplotipo 63 se ha extendido a una frecuencia elevada bajo selección positiva. Los dos polimorfismos no sinónimos mencionados anteriormente son el objetivo de la selección o están estrechamente ligados al sitio objetivo.
Definimos el haplogrupo D (donde D significa ''derivado'') como la clase de haplotipos con el alelo G derivado en el sitio polimórfico no sinónimo A44871G. Los haplotipos con el alelo A se definen como no D. Esta clasificación pretende captar la notable estructura de los 106 haplotipos.
Frecuencias mundiales de cromosomas del haplogrupo D de ASPM (definido como poseedor del alelo G derivado en el polimorfismo diagnóstico A44871G), basado en un panel de 1186 individuos.
El haplogrupo D comprende dos subgrupos:
1. Uno contiene el haplotipo predominante 63 y sus variantes mutacionales estrechamente relacionadas, incluyendo los haplotipos 64, 66 y 71.
2. El otro contiene haplotipos recombinantes entre el haplotipo 63 (o sus variantes mutacionales cercanas) y haplotipos no D (incluidos los haplotipos 62, 65 y 105).
La frecuencia de cromosomas del haplogrupo D es del 28% en todo el panel Coriell y del 44% en europeos y habitantes de Oriente Medio.
Otra característica destacada que separa los haplotipos D y no D es el hecho de que las dos clases tienen diferencias fijas entre sí en múltiples sitios, donde los haplotipos D tienen los alelos derivados (excepto los raros recombinantes entre cromosomas D y no D).
Esta estructura inusual de los haplotipos es coherente con la siguiente historia evolutiva:
1. Un rápido aumento del haplotipo 63 desde una única copia ancestral hasta una alta frecuencia.
2. La introducción de variantes menores del haplotipo 63 por mutación y por recombinación entre cromosomas D y no D (estas variantes constituyen los otros miembros del haplogrupo D).
Otro signo de selección positiva es el desequilibrio de ligamiento (LD) ampliado, que es evidente en la región de 62.1-kb. De hecho, los 50 cromosomas del haplogrupo D muestran LD casi completo en toda la región, con sólo tres casos de desglose de LD Ehaplotypes 62, 65 y 105, presentes en una, dos y una copia, respectivamente.
Por el contrario, los cromosomas no-D no muestran ningún LD inusual en toda la región. Investigamos la descomposición de LD más allá de la región de 62.1-kb secuenciando el panel Coriell para dos segmentos intergénicos flanqueantes de aproximadamente 5 kb cada uno, situados 25 kb aguas arriba y aguas abajo de ASPM. En estos dos segmentos se observa una notable descomposición de la LD, lo que confirma que el lugar de selección se encuentra probablemente en ASPM.
Siguiendo la metodología establecida, estimamos la edad de coalescencia (es decir, el tiempo transcurrido hasta el ancestro común más reciente) del haplogrupo D en 5.800 años, con un intervalo de confianza del 95% entre 500 y 14.100 años. En comparación, la edad de coalescencia de todos los cromosomas (tanto D como no D) es de ~800.000 años. Así pues, la edad del haplogrupo D es sustancialmente posterior a la aparición de los humanos anatómicamente modernos, estimada en ~200.000 años. Un cálculo aproximado mostró que la ventaja del haplogrupo D sobre los haplotipos no-D se sitúa en torno a unos pocos puntos porcentuales.
Explicación
Mediante el genotipado del polimorfismo diagnóstico A44871G descrito anteriormente, obtuvimos la distribución global de frecuencias de los cromosomas del haplogrupo D a partir de un panel separado de 1186 individuos. En consonancia con el panel de Coriell, observamos una frecuencia mucho mayor de cromosomas del haplogrupo D en europeos y habitantes de Oriente Medio que en otras poblaciones (fig. S1). La estimación correspondiente de [imath]F_{ST'}[/imath] un estadístico de diferenciación genética es de 0.29 entre europeos/mediorientales y otras poblaciones y de 0.31 entre europeos/mediorientales y africanos subsaharianos. Estos valores indican una diferenciación genética considerable en este locus.
Varias hipótesis pueden explicar esta diferenciación tan notable.
Una es que el haplogrupo D surgió por primera vez en algún lugar de Eurasia y todavía se está extendiendo a otras regiones.
La otra es que surgió en el África subsahariana, pero alcanzó una mayor frecuencia fuera de África, en parte debido al cuello de botella que se produjo durante la migración humana fuera de África.
Por último, es posible la presión selectiva diferencial en las distintas regiones geográficas.
En conjunto, nuestros datos ofrecen pruebas contundentes de que el haplogrupo D surgió muy recientemente y posteriormente aumentó su frecuencia bajo una fuerte selección positiva.
La reciente historia selectiva de ASPM en humanos continúa así la tendencia de selección positiva que ha operado en este locus durante millones de años en el linaje homínido.
Aunque la antigüedad del haplogrupo D y su distribución geográfica por Eurasia coinciden aproximadamente con dos acontecimientos importantes en la evolución cultural de Eurasia, a saber, la aparición y propagación de la domesticación desde Oriente Próximo hace unos ~10.000 años y el rápido aumento de la población asociado al desarrollo de las ciudades y el lenguaje escrito entre 5.000 y 6.000 años en torno a la región de Oriente Medio, la importancia de esta correlación aún no está clara.
Una es que el haplogrupo D surgió por primera vez en algún lugar de Eurasia y todavía se está extendiendo a otras regiones.
La otra es que surgió en el África subsahariana, pero alcanzó una mayor frecuencia fuera de África, en parte debido al cuello de botella que se produjo durante la migración humana fuera de África.
Por último, es posible la presión selectiva diferencial en las distintas regiones geográficas.
En conjunto, nuestros datos ofrecen pruebas contundentes de que el haplogrupo D surgió muy recientemente y posteriormente aumentó su frecuencia bajo una fuerte selección positiva.
La reciente historia selectiva de ASPM en humanos continúa así la tendencia de selección positiva que ha operado en este locus durante millones de años en el linaje homínido.
Aunque la antigüedad del haplogrupo D y su distribución geográfica por Eurasia coinciden aproximadamente con dos acontecimientos importantes en la evolución cultural de Eurasia, a saber, la aparición y propagación de la domesticación desde Oriente Próximo hace unos ~10.000 años y el rápido aumento de la población asociado al desarrollo de las ciudades y el lenguaje escrito entre 5.000 y 6.000 años en torno a la región de Oriente Medio, la importancia de esta correlación aún no está clara.
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